Hablemos de Bioimpresión en 3D

Rafael Brango Ayazo MD, Miembro Fundador de AIpocrates
Luis Eduardo Pino V MD, MsC, MBA, Fundador AIpocrates – CEO OxLER
Andrés Eduardo Rico Carrillo MD, CEO AIpocrates

Son múltiples las tendencias en tecnologías exponenciales e Inteligencia Artificial para el año 2023, dentro de ellas hay una cuya evolución ascendente y potencial uso en medicina la hace muy atractiva. En esta columna hemos querido abordar el tema de la Bioimpresión en 3D que hace parte de un ecosistema mucho más grande relacionado con la ingeniería tisular. Bienvenidos.

Conceptos Claves

La bioimpresión es una técnica que hace parte de la biofabricación aditiva, es decir permite la construcción de tejidos vivos a partir de una imagen digital en 3D ¹, y que en la actualidad tiene promisorias aplicaciones en la investigación de enfermedades, la ingeniería de tejidos, trasplante y medicina regenerativa. Con la promesa de la creación de tejidos/órganos específicos para cada paciente, a escala humana, que sean anatómica y fisiológicamente similares al tejido nativo del paciente y basados en el uso de imágenes y células del propio paciente.²

La bioimpresión 3D se basa en la creación de una “formulación bioimprimible”, la cual se compone de células vivas solas (biotintas basadas en células) o combinadas con una formulación de hidrogel (biotintas basadas en hidrogel)^6.

Actualmente esta tecnología ya permite la fabricación de tejidos a pequeña escala,^3,4,5 y a corto plazo, estos tejidos bioimpresos podrían suplir la carencia de modelos funcionales de tejido/enfermedad in vitro, mientras en  un plazo mayor, la bioimpresión potencialmente podría ayudar a superar la escasez de órganos implantables, la medicina personalizada y la generación de fármacos.

¿Cómo se desarrolla la Bioimpresión 3D?

La fabricación de órganos es un campo interdisciplinario complejo que requiere una suma de capacidades desde la biología, materiales, química, física, mecánica, bioinformática, medicina, etc.

La bioimpresión 3D de tejido es un proceso complejo que requiere, entre otras: la construcción de modelos, la selección de biomateriales y la combinación de múltiples tipos de células junto con otros biomateriales, utilizando tecnologías de procesamiento avanzadas, el proceso se resume en el siguiente gráfico:

Las técnicas de diseño empleadas solas y en combinación incluyen biomimética, tejido de autoensamblaje autónomo y bloques de construcción de mini tejido, que se discutirán más adelante.

El diseño de tejidos bioimpresos puede guiarse por imágenes del tejido lesionado y su entorno.

La selección de materiales y fuentes de células es fundamental para la estructura y función del tejido.

Los polímeros sintéticos o naturales, así como las matrices extracelulares descelularizadas, son materiales comunes.

Los polímeros sintéticos son materiales hechos por el hombre con estructuras químicas ajustables y propiedades físicas producidas por reacciones químicas. La mayoría de los polímeros sintéticos tienen mejores propiedades mecánicas que los polímeros naturales, sin embargo, los polímeros sintéticos son biológicamente inertes y el proceso de impresión suele implicar el uso de disolventes orgánicos y/o activadores tóxicos, que pueden reducir los efectos biológicos de la actividad celular, por este motivo los ingredientes biológicamente activos (como las células y los factores de crecimiento) no se pueden combinar fácilmente con polímeros sintéticos para la impresión 3D.

Dado que la mayoría de los polímeros sintéticos pueden ser degradados por microorganismos o fluidos biológicos en el cuerpo, la tasa de degradación se puede ajustar para que coincida con la tasa de generación de tejidos y órganos específicos.

Los polímeros sintéticos biodegradables comúnmente utilizados en la impresión 3D incluyen poli (ácido láctico) (PLA), poli (ácido glicólico) (PGA), ácido poliláctico-co-glicólico (PLGA), poliuretano (PU) y policaprolactona (PCL). En la tabla siguiente se resumen algunas de las características para la impresión 3D de órganos.

Polímeros sintéticos de uso común para la impresión 3D de órganos

Polímero	Química	Característica	Bibliografía
Poli (ácido láctico)	Un poliéster alifático termoplástico lineal, producido principalmente a partir de materias primas de almidón mediante sacarificación, fermentación y otras reacciones químicas.	Buena biocompatibilidad y biodegradabilidad, puede degradarse completamente bajo ciertas condiciones	37,38,39,40
Acido poliláctico-co-glicólico	Copolímero sintético de ácido láctico (LA) y ácido glicólico (GA), sintetizado por copolimerización con apertura de anillo de dímero cíclico (1,4-dioxano-2,5-diona), ácido glicólico y ácido láctico	Buena biocompatibilidad y tasa de biodegradación controlable	41,42
Poliuretano	Un conjunto de unidades lineales (–NH–(C=O)–O–) conectadas por unidades de oligodiol (es decir, segmento blando) y orgánicas (es decir, segmento duro) a través de carbamato (es decir, carbamato)	Tasa de degradación controlable y propiedades mecánicas, se pueden modificar para tener propiedades sensibles al calor	43,44
Policaprolactona	Catálisis con catalizador complejo de aniones metálicos ε- Formación de monómero de caprolactona por polimerización con apertura de anillo	Buena biocompatibilidad y biodegradabilidad	45,46
Acido plurónico	Compuesto con una estructura básica de poli (óxido de etileno) (PEO)-poli (óxido de propileno) (PPO)-PEO	Fácil de preparar, buena afinidad celular y termosensible	47,48

Por otro lado, dentro de las llamadas técnicas de enfoque de diseño tenemos:

Biomimética

Este es el proceso de crear réplicas exactas de los componentes celulares y extracelulares de un tejido u órgano a través de la bioimpresión 3D. Esto se puede lograr mediante la replicación de ciertos componentes celulares funcionales de los tejidos, como la duplicación de patrones de ramificación de árboles vasculares o la creación de variedades y gradientes de biomateriales fisiológicamente apropiados.

Tejido autónomo de autoensamblaje

Por lo general, el uso de embriones para el desarrollo de órganos es otro enfoque para la replicación de tejidos biológicos.

Mini pañuelos

Este concepto se aplica a las dos tecnologías mencionadas anteriormente y es similar a las dos estrategias anteriores para formar una construcción grande. La bioimpresión 3D duplica con precisión las unidades de tejido en funcionamiento para formar «órganos en un chip«, que se mantienen e interconectan mediante una red de micro fluidos para su uso en la detección de medicamentos y vacunas, así como en modelos de enfermedades in vitro ^51-52.

Bioimpresión de inyección de tinta

En la década de 1970, Hewlett-Packard Company inventó la impresión por inyección de tinta como técnica en 2D. Más tarde, las impresoras de inyección de tinta se modificaron con una cámara y un control de fase del transportador para el eje Z de la impresora, que se consideró una de las primeras técnicas de impresión 3D ⁵⁰

Bioimpresión por extrusión

La bioimpresión por extrusión es la última versión de la bioimpresión por inyección de tinta. En este proceso, se utiliza biotinta de baja viscosidad en la bioimpresión de inyección de tinta para ser expulsada a través de las burbujas de aire generadas.

Impresión asistida por láser

Hace más de tres décadas, Bohandy et al. introdujo la técnica de bioimpresión de transferencia directa inducida por láser ⁴⁹. Esta técnica permite la deposición de alta resolución de material en fase líquida o sólida. Podemos ver los diversos tipos de bioimpresión en la siguiente gráfica:

En la tabla hemos comparado las ventajas y desventajas de varias tecnologías de bioimpresión 3D de uso común para la fabricación de órganos bioartificiales.

Comparación de tecnologías de bioimpresión 3D para la fabricación de órganos.

Tecnología de impresión	Principio	Material	Ventajas	Defectos	Bibliografía
Impresión 3D de inyección de tinta	Boquilla acústica, térmica o piezoeléctrica para lanzar biomateriales en gotas	Soluciones poliméricas o suspensiones celulares.	Control eficiente de “biotintas”, bajo costo y alto rendimiento	Los biomateriales deben estar en estado líquido y la viscosidad debe controlarse con precisión	7,8,9
Modelado por deposición fundida	Material termoplástico fundido a través de uno o más cabezales de extrusión calentados con pequeños orificios en un método de colocación específico	Polímeros termoplásticos con cierta viscosidad después del calentamiento, como PCL, PLA, ABS, etc.	Bajo costo, se puede imprimir una amplia gama de polímeros sintéticos no biodegradables con excelentes propiedades mecánicas	Alta temperatura de impresión en la que no se pueden incorporar células, factores de crecimiento y otros agentes bioactivos	10,11,12,13,14,15,16
Impresión 3D basada en extrusión	Las soluciones poliméricas o los hidrogeles se extraen, extruyen y depositan para formar estructuras sólidas.	Se puede seleccionar una variedad de polímeros naturales, como alginato, colágeno y quitosano.	Alta precisión y velocidad, se pueden incorporar células y otros agentes bioactivos	Algunas de las configuraciones de extrusión pueden causar daños a las células.	17,18,19,20,21,22,23,24,25
Estereolitografía	La luz láser o proyectada convierte el material fotosensible líquido en una plataforma sólida	Solo se pueden utilizar polímeros fotosensibles.	Alta precisión	La mayoría de las resinas fotosensibles son tóxicas para las células y la luz en el proceso de impresión afecta la tasa de supervivencia de las células.	26,27,28,29,30,31
Impresión por chorro de aerosol	La atomización ultrasónica o neumática se forma apretando los «biotintas» alrededor del flujo de aire	Cualquier sustancia que pueda ser suspendida en un aerosol.	Alta resolución y flexibilidad, se puede imprimir en varios sustratos, como metales, semiconductores y polímeros.	Desnaturalizar el ADN	32,33,34,35,36

Retos y Oportunidades de la Bioimpresión 3D en Medicina

Hay una tendencia creciente de la investigación en este subcampo de la ingeniería tisular superando los 500 artículos publicados en Pubmed cada año, durante la escritura de esta columna se hizo una búsqueda que arrojó un total de 2191 artículos clínicamente relevantes y de alto impacto publicados en los últimos 15 años, representados así:

Hay muchos retos y oportunidades para el desarrollo efectivo de la ingeniería tisular en medicina, los mayores desafíos son la posibilidad de integrar estos biodiseños en el ecosistema viviente del paciente, especialmente la adecuada integración con la red vascular propia, el desarrollo de biotintas compatibles, la derivación de un número funcional de células relevantes en los biomodelos sin contar con los retos regulatorios, bioéticos y por supuesto la creación de capacidades científicas, logísticas y financieras necesarias para generar estos desarrollos en nuestros países. Esta que es un área muy relevante y aún desconocida de la medicina exponencial requiere de la integración de muchos actores en el sistema CTi gravitando especialmente sobre las universidades que son las que tienen laboratorios potencialmente utilizables para la expansión de capacidades, hay ejemplos colombianos en las facultades de medicina e ingeniería biomédica de la Universidad de los Andes, Universidad Nacional y Universidad de la Sabana entre otras.

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