Andrés F. Cardona, MD MSc PhD MBA.
Dirección de Investigación y Educación, Centro de Tratamiento e Investigación sobre Cáncer Luis Carlos Sarmiento Angulo (CTIC), Bogotá, Colombia
Puntos clave
Recientemente, la Organización Mundial de la Salud (OMS) presentó y publicó una nueva versión de la clasificación de tumores del sistema nervioso central (SNC), documento que describió una nueva taxonomía dispuesta para integrar las características histológicas con múltiples alteraciones genéticas (1). La rápida variación del conocimiento sobre el comportamiento biológico de estas enfermedades favoreció la creación del Consorcio para el enfoque diagnóstico práctico y molecular de los tumores del SNC (cIMPACT-Now) con el patrocinio de la Sociedad de Neuro-Oncología (SNO por su sigla en inglés) y de Neuropatología (NPIS). Los gliomas constituyen el 70% de los tumores primarios del sistema nervioso central e históricamente se han clasificado según su grado histológico (2). Sin embargo, hoy es claro que las neoplasias gliales con mayor agresividad biológica tienen en promedio 33 mutaciones por Mb, de las cuales el 54% se conservan al momento de la progresión (3). La caracterización orgánica de los tumores gliales incluye la ejecución de mutaciones en la isocitrato deshidrogenasa (IDH1/2), la pérdida de la expresión de ATRX, la presencia de alteraciones en TERT, TP53, H3K27M y BRAF. Además, las perdidas por homocigocidad de CDKN2A/B, la amplificación de EGFR y la mutación EGFRvIII, y la codeleción 1p19q (4). La evaluación del metiloma también ha permitido la estratificación por subgrupos que establecen el riesgo.
A partir de la clasificación actual de la OMS se reconocen cuatro grupos de gliomas difusos: los gliomas difusos del adulto; los gliomas difusos de bajo y alto grado de origen pediátrico y los gliomas astrocitarios circunscritos. Además del diagnóstico histológico la resonancia magnética (RM) permite aproximar el diagnóstico en dos terceras partes de la población. La RM convencional se basa particularmente en la morfología, composición, ubicación, efecto de masa y multiplicidad del tumor. Algunas limitaciones siguen siendo desafíos en el proceso diagnóstico, como la diferenciación de los tumores primarios de las lesiones metastásicas, la predicción histológica, la diferenciación entre recurrencia y radionecrosis. Las imágenes avanzadas por RM incluyen la difusión, las del tensor de difusión (DTI), la perfusión y el etiquetado del espín arterial (ASL), el contraste por susceptibilidad dinámica (DSC), las imágenes dinámicas mejoradas con la administración del contraste (DCE) y la espectroscopia que permite cuantificar biomarcadores cuantitativos utilizados para establecer la biología y función tumoral. Diversos métodos emergentes de IA han demostrado un progreso significativo en el campo de las aplicaciones de imágenes útiles para los tumores cerebrales (5).
La radiómica es un nuevo campo de la medicina traslacional que permite determinar una gran variedad de atributos tumorales incluyendo la geometría, la fuerza, densidad y textura de las lesiones cerebrales a partir de imágenes que capturan patrones. Estos, pueden usarse para la subtipificación, clasificación y estadificación de algunas neoplasias. Además, la radiómica permite validar modelos de predicción, evaluar el pronóstico, facilitar el seguimiento y establecer la potencial respuesta al tratamiento. En general, se han descrito dos tipos de radiómica: la primera, basada en características y la segunda en modelos de aprendizaje profundo. Gracias a los dos, la radiómica permite calcular múltiples algoritmos matemáticos basados en descriptores o crear modelos estadísticos a partir de plataformas computacionales complejas que usan Machine Learning (ML) durante las fases de entrenamiento (6).
La radiómica basada en características permite extraer características numéricas a partir de una región/volumen de interés segmentado (ROI/VOI para 2D/3D). Luego, los algoritmos diseñados para la selección de características evalúan un subconjunto específico para evitar el sobreajuste (overfitting) y crear modelos de predicción sólidos. La radiómica basada en características no requiere grandes conjuntos de datos porque las medidas se especifican por separado de los datos en un tiempo de cálculo típicamente corto. Además, dado que se establecen estas características representadas matemáticamente, se puede interpretar como una comparación biológica. Sin embargo, la mayoría de las características extraídas se caracterizan por su naturaleza numérica compleja, lo que hace que la interrelación directa entre estas y el contexto fisiológico sea difícil, si no imposible, de lograr mediante la percepción humana (7). Las principales fases de procesamiento radiómico basado en características son:
a. El preprocesamiento de imágenes para la generación de caracteres cuantitativos que sean repetibles y generalizables. Se deben realizar varios pasos comunes en el procesamiento que permiten homogenizar los campos de la RM, reducir el ruido, realizar remuestreo y suavizado espacial, y la normalización de la intensidad (augmentation por ejemplo). La Figura 1 muestra los pasos para el preprocesamiento de un glioma y la Figura 2 la segmentación manual de un glioma en dos modalidades de imagen diferentes.
Figura 1. Pasos para el preprocesamiento de un glioma (modalidad de imágenes T2-FLAIR).
b. La segmentación tumoral precisa es un paso esencial para realizar un análisis radiómico preciso. La segmentación manual de las lesiones que normalmente involucra áreas de realce con el medio de contraste, necrosis y detección del estroma suele ser lento y subjetivo. Los algoritmos de aprendizaje automático basados en Deep Learning permiten optimizar la localización y segmentación de los tumores. Si bien estos métodos se pueden usar para ayudar con la segmentación del tumor, aún esta por demostrar su eficacia y generalizacion antes de poderlos usar en la práctica clínica.
Figura 2 Segmentación manual de un glioma.
c. Las imágenes se pueden utilizar para obtener características cuantitativas de la enfermedad, que muchas veces representan la heterogeneidad del tumor. Las características suelen agruparse en denominadores de forma, caracteres estadísticos de primer orden (basados en histogramas), estadísticas de segundo orden (características texturales) y en estadísticos de orden superior.
d. Las características cuantitativas extraídas pueden no ser igualmente significativas. La mayoría suele ser propensa a la redundancia y ambigüedad que podría conducirá un ajuste excesivo de los datos con un incremento extremo de la sensibilidad al ruido de la imagen en los modelos predictivos idependientes. Seleccionar las características y las etiquetas antes de las fases de aprendizaje optimiza el funcionamiento del modelo a través de un filtro (método univariado), por métodos de envoltura (multivariados) y por enfoques integrados. Según el propósito del análisis se pueden usar modelos como el proporcional de Cox para la supervivencia, redes neuronales, árboles de decisión (bosques aleatorios), regresión lineal y logística (8).
Algunas de las principales aplicaciones clínicas de la IA en neuro-oncología son:
Diferenciación de lesiones neoplásicas de no neoplásicas
Gliomas de alto grado versus enfermedades desmielinizantes
Las lesiones tumefactas de esclerosis múltiple (EM) que presentan características atípicas pueden simular gliomas de alto grado en la RM convencional. Un estudio utilizó el análisis dinámico de parámetros de textura (DTPA) y extrajo las características de la fase contrastada de los mapas de perfusión mejorados con DSC para diferenciar glioblastomas de la EM (9).
Glioma versus inflamación
Con frecuencia existen dilemas diagnósticos en la RM para diferenciar los casos atípicos de inflamación y neoplasias de estirpe glial debido a características radiológicas similares, subjetividad en la evaluación y falta de indicadores cuantitativos. Un estudio trató de diferenciar la inflamación de los gliomas de bajo grado utilizando algoritmos LASSO para seleccionar características de las imágenes sin contraste. El estudio logró resultados prometedores al encontrar un área bajo la curva (AUC) de 0.988 en la cohorte primaria y 0,950 en la cohorte de validación, pero el pequeño tamaño de la muestra y el diseño retrospectivo del estudio limitan su utilidad (10).
Clasificación de los gliomas
Al menos un estudio que extrajo un gran conjunto de características radiómicas de la RM cerebral de rutina y luego utilizó un clasificador de bosque aleatorio arrojó un AUC de 0,92 para la distinción de los gliomas de alto grado (11).
Gliomas de bajo versus alto grado
Un estudio investigó el papel de la radiómica para diferenciar el grado de los tumores gliales extrayendo las características de la RM convencional, de la difusión y de la perfusión. Usando un clasificador SVM se encontró una AUC de 0,97 y una precisión técnica del 98%. El análisis también concluyó que la secuencia T1 contrastada (T1C) es la única que permite realizar una evaluación textural multiparamétrica. Otro estudio investigó el papel de la RM con técnicas avanzadas para diferenciar los gliomas de bajo y alto grado aplicando tres clasificadores SVM diferentes. El modelo tuvo una precisión del 96% y una AUC de 0,95, sin embargo, estuvo limitado por el tamaño muestral que generó un sesgo. Otro estudio investigó las características texturales de la RM derivadas de la secuencia DCE para diferenciar los gliomas grado II y III/IV encontrando una AUC que se obtuvo a partir de las características texturales de 0,885 y del momento diferente inverso (IDM) fue de 0,901. Otro estudio extrajo las características radiómicas de la resonancia magnética convencional y de las imágenes ponderadas por perfusión utilizando el clasificador SVM para diferenciar entre los grados II y III encontrando errores de clasificación inferiores al 3,7 % (11,12) (Figura 3).
Figura 3. Diferencias entre tres grupos de características (textura, forma e histograma) extraídas de dos sujetos con glioma con diferentes grados.
Mutaciones en IDH1/2
Las mutaciones en IDH1/2 se asocian con un mejor pronóstico y mayor supervivencia libre de progresión y global. Los pacientes con gliomas que portan esta alteración canónica muestran un flujo sanguíneo cerebral regional y un volumen de perfusión menor. También, tienen valores mayores en el coeficiente de difusión aparente (ADC) y en la secuencia DWI. Los gliomas difusos predominantemente hipointensos suelen tener mutaciones en IDH y comprenden alrededor del 80% de las neoplasias de bajo grado y cerca del 12% de los que tienen alta gradación. Las características de la RM convencional que diferencian a los pacientes con y sin mutaciones de IDH incluyen la presencia de hiperintensidad en T2 a nivel tumoral e hipointensidad en el FLAIR (fenómeno conocido como desajuste T2/FLAIR). Un estudio retrospectivo con un tamaño de muestra limitado aplicó un modelo de IA a una secuencia de RMs convencionales encontrando una precisión del 92%. Otro más reciente, correlacionó las características encontradas en la RM multiparamétrica con la presencia de mutaciones en IDH1/2 a partir del análisis de una cohorte de 94 pacientes. El proyecto encontró una sensibilidad del 98%, y una especificidad y AUC del 97% y 99%, respectivamente (13,14).
Metilación del promotor de la MGMT
La MGMT (O-6-metilguanina-DNA-metiltransferasa) es una enzima que facilita diversos procesos de reparación del ADN. La metilación de la MGMT desactiva el gen, limitando la reparación y el proceso de desalquilación. Los pacientes metilados tienen un mejor pronóstico y responden mejor a los agentes alquilantes como la temozolamida. Varios estudios han correlacionado la resonancia magnética multimodal (T1, T2, FLAIR y T1C) con el estado de metilación de la MGMT en pacientes con gliomas. Su precisión predictiva oscila entre el 61 y el 80 %, y sus hallazgos fueron confirmados por otro proyecto que valoró la perfusión encontrando un CVB relativo aumentado en el T1C y una proporción más alta de tumor realzante (15,16).
Codeleción 1p19q
Alrededor del 30 % de los gliomas de bajo grado tienen la codeleción 1p19q. Este hallazgo no está presente en el glioblastoma. La codeleción 1p19q en gliomas mutados para IDH define la presencia de un oligodendroglioma. Mientras que los tumores 1p19q no codelecionados se clasifican como astrocitomas T2/FLAIR). Otro trabajo similar utilizó un clasificador SVM y se basó en una resonancia magnética convencional; este permitió la clasificación de la mutación IDH y el estado de codeleción 1p19q con una precisión del 88 % y el 96 %, respectivamente (17).
Referencias
18. Akkus Z, Ali I, Sedlář J. Predicting deletion of chromosomal arms 1p/19q in low-grade gliomas from MR images using machine intelligence. J Digit Imaging. 2017;30:469–476.
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